Durante el último período de su carrera, Sydenham alcanzó gran fama como médico; pero esta fama habría sido efímera si se hubiera basado únicamente en su inteligencia y éxito profesional. De hecho, con su enseñanza y su ejemplo, impulsó una revolución fundamental en la medicina, y fue la comprensión de este hecho lo que llevó a los médicos ingleses a otorgarle, tras su muerte, el apodo de «el Hipócrates inglés», lo que finalmente le otorgó una posición tan honorable en la historia de la medicina en general. Un breve repaso del estado de la medicina en Inglaterra durante el siglo XVII permitirá al lector comprender la verdadera importancia del cambio que Sydenham contribuyó a impulsar.

Es importante recordar que en esa época, los médicos los seguidores de Galeno se centraron en la interpretación más estricta de las enseñanzas de Hipócrates, Galeno y de algunos autores árabes. En lugar de estudiar la enfermedad en sí, dedicaron su tiempo y pensamiento principalmente a la interpretación de los términos utilizados por estos padres de la medicina , es decir , a la filología. El verdadero progreso en la ciencia de la medicina no fue posible por este camino. Aceptando sin discusión el dogma de las cuatro cualidades humorales, junto con los diferentes temperamentos que resultan del predominio de cualquiera de ellas, combatieron estos diferentes temperamentos o constituciones prescribiendo medicamentos en una gran variedad de combinaciones, una especie polifarmacia

Sydenham, quien poseía un excepcional sentido común, descartó todas estas hipótesis, desestimó los métodos terapéuticos rutinarios imperantes y se negó a aceptar las novedades terapéuticas del momento. «La naturaleza será mi guía», declaró, y desde entonces estudió la enfermedad a pie de cama y observó atentamente, con una mente libre de prejuicios, los efectos de los remedios que empleaba. Así, siguiendo los métodos propugnados por el gran maestro Hipócrates, pudo encaminar a sus colegas médicos hacia un mayor conocimiento del arte de curar. La medicina práctica, que previamente se había ido deteriorando, se convirtió, gracias a sus esfuerzos, en una ciencia viva y en crecimiento. Que Sydenham tenía una concepción perfectamente clara de lo que se necesitaba en aquel momento para renovar la vitalidad de la profesión médica en Inglaterra queda patente en la siguiente declaración que dedica en uno de sus escritos al Dr. Mapletoft: [78]

«Tras estudiar medicina durante unos años en la Universidad de Oxford, regresé a Londres y comencé a ejercer mi profesión. Al dedicarme con todo el celo posible a mi trabajo, no tardé en comprender plenamente que la mejor manera de profundizar en el conocimiento de la medicina es empezar a aplicar, en la práctica, los principios que ya se hayan adquirido; y así me convencí de que el médico, que estudia con seriedad, con sus propios ojos —y no a través de libros—, los fenómenos naturales de las diferentes enfermedades, debe necesariamente sobresalir en el arte de descubrir cuáles son, en cada caso, las verdaderas indicaciones sobre las medidas correctivas que deben emplearse. Este fue el método en el que deposité toda mi fe, plenamente convencido de que si seguía la naturaleza como guía, nunca me desviaría del camino correcto, incluso si de vez en cuando me encontrara atravesando terrenos completamente nuevos para mí».
Durante la mayor parte de su carrera profesional, Sydenham sufrió con frecuencia de gota, algunos ataques graves y, en ocasiones, de larga duración. Durante el invierno de 1676, por ejemplo, enfermó gravemente de cálculos renales, con hematuria provocada por el más mínimo movimiento corporal. A lo largo de 1677 continuó sufriendo frecuentes ataques de dolor, y en una ocasión no pudo salir de casa durante tres meses.
Hablando de la epidemia de peste de 1665, Sydenham contó: «Cuando vi que el peligro estaba en mi vecindad inmediata, seguí el consejo de mis amigos y me uní a la multitud que huía al campo. Poco después, cuando la epidemia se agravó aún más, y antes de que ninguno de mis vecinos regresara, cedí a los llamados de quienes necesitaban mis servicios y regresé a Londres».

Sydenham no sentía afán por los honores profesionales, aunque apreciaba mucho los que le llegaban espontáneamente. Como ya se mencionó al principio de este esbozo, el título de Doctor en Medicina no le fue otorgado por Cambridge como un mero honorario, sino que lo obtuvo tras completar la formación requerida para todos los candidatos. Su caso, sin embargo, era peculiar en un aspecto: esperó hasta después de varios años de ejercicio activo para decidirse a completar la formación requerida. No era miembro del Colegio de Médicos de Londres ni ocupaba ningún cargo oficial en la Corte, pero sobresalió como el gran médico que fue, en la descripción de las manifestaciones clínicas de ciertas enfermedades, como la viruela, las afecciones histéricas, el enquistamiento de un cálculo renal y la gota, enfermedad que, como hemos mencionado, padeció con frecuencia durante gran parte de su vida. Todas sus obras publicadas fueron publicadas latín, pero fueron traducidas al inglés, francés, alemán, flamenco e italiano.

Después de mucho sufrimiento y extrema debilidad, Sydenham murió el 31 de diciembre de 1689.